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John Rambo se recolheu no norte da Tailândia, onde pilota um barco no rio Salween. Na fronteira com a Birmânia (Mianmar), a mais longa guerra civil acontece entre birmaneses e a tribo karen, um conflito de quase 60 anos.
Mas Rambo tem uma vida simples e solitária nas montanhas e selvas e há muito tempo desistiu de lutar, mesmo com médicos, rebeldes e refugiados passando por seu caminho. Até que um grupo de missionários de direitos humanos o procura pedindo sua ajuda. O grupo logo é capturado, e um pastor contrata um grupo de mercenários para resgatá-los. Apesar de ter sido um soldado treinado para matar, Rambo reluta em se envolver em conflitos violentos após tanto tempo. Suas feridas cicatrizaram, mas ainda estão visíveis.
No entanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer e concorda em levar os mercenários rio acima, até a zona de guerra, onde viverá mais uma descida ao inferno.